Trombofilia, czyli nadkrzepliwość krwi. Wpływ na powstawanie zakrzepicy, badania, objawy i leczenie. Czym jest trombofilia wrodzona?

Trombofilia, inaczej nadkrzepliwość krwi, to skłonność do rozwoju zakrzepicy żylnej i tętniczej, czyli powstawania zagrażających zdrowiu i życiu zakrzepów krwi. Spowodowana jest nieprawidłowościami hematologicznymi, czyli dotyczącymi krwi i układu krwiotwórczego.

Dla zrozumienia mechanizmu rozwoju zakrzepicy niezbędne jest zrozumienie mechanizmu krzepnięcia krwi, a zwłaszcza tzw. hemostazy.

Hemostaza to szereg procesów prowadzących do zahamowania krwawienia i zmniejszenia utraty krwi będącej skutkiem uszkodzenia śródbłonka naczyniowego (wyściółki naczyń krwionośnych) lub tkanek.

Mechanizm hemostazy składa się z wielu etapów, i jest sekwencją aktywacji poszczególnych białek krzepnięcia krwi, tzw. czynników (jest ich ok. 20, a największe znaczenie ma 12 z nich). Czynniki, oznaczane cyframi rzymskimi, są wytwarzane w wątrobie, skąd są uwalniane do krwi.

W pierwszej kolejności dochodzi wtedy do obkurczenia uszkodzonych naczyń krwionośnych, aktywacji płytek krwi (trombocytów), które przylegają i gromadzą się w miejscu uszkodzenia, by „zatkać” przeciek. Następnie uruchamiane są procesy krzepnięcia krwi.

Hemostaza jest kontrolowana przez mechanizmy antykoagulacyjne (przeciwzakrzepowe). Uczestniczą w nich m.in. antytrombina, układ białka C/białka S i inhibitor szlaku czynnika tkankowego (TFPI). Te inhibitory krzepnięcia, czyli czynniki zatrzymujące jego proces, mogą nie działać prawidłowo przyczyniając się do trombofilii.

Trombofilia może być powodowana zarówno przez czynniki dziedziczne, czyli genetyczne, jak i te nabyte, m.in. na skutek procesów chorobowych.

Przyczyną trombofilii wrodzonej może być m.in.:

• niedobór białka C,
• niedobór białka S,
• niedobór antytrombiny,
• niedobór plazminogenu,
• mutacja czynnika V Leiden,
• mutacja G2021A genu protrombiny,
• zwiększona aktywność czynnika VIII krzepnięcia krwi,
• nieprawidłowości w budowie i funkcji fibrynogenu,
• homocystynuria.

Wrodzone zaburzenia krzepnięcia dotyczą złaszcza ludności północnej części kontynentu europejskiego, choć również zamieszkujących rejony śródziemnomorskie. Niektóre źródła podają, że występują nawet u 15-28 proc. zdrowych ludzi. Najczęstsza jest mutacja V czynnika Leiden, z kolei mutacja G2021A genu protrombiny dotyczy 0,8-1,8 proc. osób zdrowych w populacji polskiej i 8,6 proc chorych z zakrzepica żylną. Natomiast mutacje w genach hamujących krzepnięcie krwi (antytrombiny, białka S i C) występują u 0,02-1 proc. ludzi.

Trombofilia wrodzona często jest skutkiem defektu wielogenowego – u 15 proc. pacjentów z zakrzepicą żylną wynika z jednoczesnego występowania co najmniej dwóch mutacji.

Natomiast trombofilia nabyta może wynikać z przyczyn takich jak m.in.:

• obecność czynników antyfosfolipidowych we krwi, czyli przeciwciał skierowanych przeciwko własnym białkom występującym w połączeniu z pewnymi fosfolipidami błon komórkowych (to m.in. antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe, przeciwciała przeciw beta-2-glikoproteinie I), która jest najczęstsza u kobiet młodych i w średnim wieku,
• nadmierny poziom aminokwasu homocysteiny we krwi,
• nadmierny poziom IX, XI bądź VIII czynnika krzepnięcia krwi.

Wrodzona trombofilia w postaci czynnika V Leiden dotyka ok. 5-8 procent mieszkańców Europy, w tym 4,1-5 proc. Polaków. Oznacza to, że występuje w naszym kraju u co dwudziestej osoby. Czynnik V Leiden stwierdza się ponadto u 20 proc. mieszkańców Polski z zakrzepicą żylną, podczas gdy w Europie liczba ta sięga 50 procent.

Mutacja czynnika V Leiden jest najczęstszą wrodzoną przyczyną żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, która przyjmuje postać zakrzepicy żył głębokich i powoduje zatorowość płucną. Fakt ten znany jest od 1994 roku, a sprzyja mu zwłaszcza występowanie innych czynników prozakrzepowych (czyli sprzyjających powstawaniu zakrzepów). Nosicielstwo genu powodującego mutację sprawia, że ryzyko zakrzepicy żylnej jest 3-7 razy większe, a u niektórych osób nawet 80 razy większe.

Mutacja Leiden, odkryta holenderskim mieście o tej nazwie (po polsku to Lejda) ma charakter punktowy – polega na zamianie tylko jednego aminokwasu w białku tworzącym piąty czynnik krzepnięcia krwi. Mutacja jest zlokalizowana dokładnie w pozycji 506, a zamianie ulega arginina na glutaminę.

Skutkiem mutacji jest mniejsza wrażliwość czynnika V na inaktywację, czyli „wyłączenie” przez APC (aktywowane białko C), co niesie liczne konsekwencje, m.in. zwiększenie ilości trombiny prowadzące do produkcji fibryny i aktywacja innych czynników krzepnięcia (XI i XIII). Prowadzi to do stanu hiperkoagulacji, czyli nadmiernej krzepliwości krwi, w określonych sytuacjach powoduje powstawanie niebezpiecznych zakrzepów krwi.

Mutacja Leiden czynnika V krzepnięcia krwi odpowiada za 95 procent przypadków odporności tego czynnika na białko APC. Białko to jest naturalnym antykoagulantem krwi, czyli działa przeciwzakrzepowo, blokując też inny aktywny czynniki krzepnięcia krwi – czynnik VIII (niezbędne jest przy tym również białko S).

Ciąża jako stan fizjologiczny jest przyczyną nadkrzepliwości krwi, a dodatkowo występująca nabyta lub wrodzona trombofilia może prowadzić do powstawania zakrzepów w naczyniach krwionośnych łożyska. Skutkuje to poronieniem zwłaszcza na późniejszym etapie ciąży (najczęściej po 10. tygodniu), choć może też dojść do niego wcześniej u pacjentek, u których nie rozwinęła się zakrzepica.

Możliwe powikłania stwierdzone w ciąży mogą dotyczyć też wewnątrzmacicznego obumarcia płodu, ograniczenie wewnątrzmacicznego wzrastania płodu i stanu przedrzucawkowego.

Według niektórych teorii naturalne zmiany w krzepliwości krwi u kobiet w ciąży są formą ewolucyjnego przystosowania mającego zapobiegać jej nadmiernej utracie podczas porodu czy na skutek urazów, a także zmniejszać zagrożenie powikłaniami krwotocznymi u ciężarnych. Trombofilia jednak sprawia, że mechanizm ten staje się niebezpieczny dla życia pacjentki i jej nienarodzonego dziecka.

Trombofilia, przy której nie wystąpiła choroba zakrzepowo-zatorowa, nie wpływa zwykle na funkcjonowanie pacjentów. Gdy jednak wystąpią czynniki jej rozwoju, może dojść do powstania zakrzepów w naczyniach żylnych i tętniczych. Objawem jest najczęściej zakrzepica żył głębokich, która dotyka 0,1 proc. populacji krajów rozwiniętych. U 1/4 z nich rozwija się zespół pozakrzepowy, a u 1-2 proc. chorych powstanie zakrzepów prowadzi do zgonu.

Na zakrzepicę najczęściej chorują osoby w wieku ok. 45 lat, choć u kobiet do jej rozwoju dochodzi wcześniej (ok. 34. r.ż.) niż u mężczyzn (ok. 44. r.ż.). Jeśli jednak jej przyczyną jest niedobór antytrombiny, do powstania zakrzepów chodzi nawet w wieku ok. 20 lat, a ok. 70 procent przypadków dotyczy osób poniżej 35. r.ż. Jeżeli nie ma dziedzicznych czynników wystąpienie zakrzepicy, w 70 proc. przypadków rozwija się ona dopiero po 60. roku życia.

Do rozwoju zakrzepicy przy trombofilii dochodzi w wyniku jednoczesnego działania czynnika wyzwalającego. Może to być m.in.:

• uraz,
• zabieg operacyjny,
• ciąża i połóg,
• długotrwałe unieruchomienie,
• wielogodzinny lot samolotem
• przyjmowanie niektórych leków, takich jak m.in. środki hormonalne, inhibitory angiogenezy, selektywne modulatory receptora estrogenowego, leki stymulujących produkcję czerwonych krwinek,
• zbyt wysoki poziom homocysteiny we krwi,
• niewydolność serca II i IV klasy,
• niewydolność oddechowa,
• choroby autoimmunologiczne,
• zespół nerczycowy,
• obecność cewnika w dużych żyłach,
• niektóre choroby nowotworowe krwi, zwłaszcza nadpłytkowość samoistna czy czerwienica prawdziwa,
• stosowanie chemioterapii,
• długotrwały ucisk na naczynia żylne, np. w wyniku powstania krwiaka lub zmian patologicznych,
• żylaki kończyn dolnych,
• sepsa.

Osoby z trombofilią są zagrożone rozwojem zwłaszcza nietypowo zlokalizowanej zakrzepicy, m.in. w żyłach mózgowych, siatkówki oka, żył w jamie brzusznej: wrotnej czy żył wątrobowych, a także żyłach rąk.

Trombofilię rozpoznaje się na podstawie badania krwi poprzez wykonanie zestawu analiz po rozpatrzeniu wskazań indywidualnie dla każdego pacjenta.

Wyjątkiem są kobiety w wieku rozrodczym:

• z rodzin, które są obciążone genetycznie niedoborem antytrombiny, białka C lub S, mutacją genu czynnika V Leiden lub mutacją 20210A genu protrombiny,
• po przebyciu choroby zakrzepowo-zatorowej, mających chorobę zakrzepowo-zatorową w najbliższej rodzinie (rodzice lub dzieci), które planują zaprzestanie przyjmowania leków przeciwzakrzepowych.

Diagnostyka trombofilii obejmuje:

• badanie genetyczne w kierunku czynnika V Leiden i mutacji protrombiny 20210A,
• oznaczenie aktywności białka C, wolnego białka S i antytrombiny, które są inhibitorami krzepnięcia,
• badania w kierunku zespołu antyfosfolipidowego – antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe, przeciwciała przeciw beta-2-glikoproteinie I w klasie IgG i IgM,
• aktywność czynnika VIII krzepnięcia krwi.

Wykonanie badań genetycznych w kierunku trombofilii jest zalecane zwłaszcza osobom:

• po przebytej zakrzepicy żył głębokich,
• po zatorze tętnicy płucnej,
• po zawale serca,
• po udarze mózgu,
• z nawracającą zakrzepami i zatorami,
• z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową, jeśli zakrzepica wystąpiła w rodzinie, w szczególności u rodzica lub dziecka,
• z zakrzepicą w innym miejscu niż żyły nóg (np. naczynia mózgu czy wątroby),
• u kobiet, u których doszło do rozwoju zakrzepicy żylnej lub zatorowości płucnej w ciąży, po porodzie lub w trakcie terapii środkami hormonalnymi, m.in. antykoncepcyjnymi,
• u kobiet z nawracającymi poronieniami i po urodzeniu martwego dziecka.

W przypadku wystąpienia zakrzepicy, zatoru, zawału lub udaru mózgu badania należy wykonać zwłaszcza wtedy, jeśli incydent miał miejsce przed 50. r.ż. i nie stwierdzono przy tym dodatkowych czynników, które mogły przyczynić się do jego wystąpienia.

Badania kierunku trombofilii najlepiej wykonać po upływie co najmniej 2 miesięcy od wystąpienie zakrzepicy. Jeśli przyjmuje się wtedy doustne koagulanty z grupy antagonistów witaminy K, lekarz zaleca ich odstawienie na ok. tydzień przed badaniem, i przepisuje zamiast nich heparynę drobnocząsteczkową.

W przypadku przyjmowania większości stosowanych w Polsce leków przeciwzakrzepowych konieczna jest regularna kontrola wskaźnika INR, który jest wystandaryzowanym współczynnikiem czasu protrombinowego i określa zdolność krwi do krzepnięcia. Badanie wykonuje się z próbki krwi, i stosuje również w celu wyznaczenia odpowiednich dawek lekarstw.

Podczas gdy u osoby zdrowej, która nie przyjmuje leków antykoagulacyjnych, INR powinien wynosić ok. 1, to u stosujących go pacjentów wartości tego współczynnika zwykle powinny być zawarte w przedziale 2,0-3,0.

Trombofilia stwierdzona u pacjenta, u którego nie doszło do zakrzepicy, nie wymaga zwykle leczenia przeciwzakrzepowego, jeżeli nie ma do tego wskazań. Są nimi jednak sytuacje takie jak:

• poważna operacja,
• uraz,
• unieruchomienie,
• hospitalizacja.

Czynnikami nasilającymi ryzyko zakrzepicy w wymienionych sytuacjach jest zwłaszcza terapia hormonalna zawierająca estrogeny oraz palenie tytoniu (a tym bardziej oba te czynniki naraz).

Terapia przeciwzakrzepowa u kobiet w ciąży polega na przyjmowaniu heparyny drobnocząsteczkowej w postaci iniekcji podskórnych i małych dawek kwasu acetylosalicylowego.

Heparynę w postaci zastrzyków wykonywanych najczęściej w obrębie fałdu brzusznego podaje się osobom z trombofilią także w innych sytuacjach, np. przed zabiegami naruszającymi ciągłość powłok ciała i przed wykonaniem badań w kierunku nadkrzepliwości. Lek ten jest też podawany na początkowym etapie leczenia zakrzepicy.

W sposób przewlekły pacjenci przyjmują leki przeciwzakrzepowe doustnie. Najczęściej to warfaryna lub acenokumarol, które są antykoagulantami z grupy antagonistów witaminy K.

Zapobieganie wystąpieniu zakrzepów krwi u osób z trombofilią wymaga też odpowiednich zmian w stylu życiz, ponieważ sprzyja im:

• palenie tytoniu – zalecane jest rzucenie nałogu,
• otyłość – konieczne jest zredukowanie wagi,
• siedzący tryb życia – niezbędna jest więc aktywność fizyczna,
• dieta obfitująca w nasycone kwasy tłuszczowe i sód – zaleca się wprowadzenie jadłospisu zawierającego naturalne tłuszcze roślinne, z niską zawartością przetworzonych produktów,
• odwodnienie – należy dbać o spożywanie ilości płynów odpowiedniej do temperatury otoczenia, wilgotności powietrza i poziomu wysiłku fizycznego, uwzględniającej co najmniej 1,5 litra wody dziennie.

Ryzyko rozwoju zakrzepicy u osób trombofilią rośnie też w przypadku kontuzji, chorób nerek, płuc i serca. W takich sytuacjach konieczne jest więc podjęcie stosownego leczenie.

W trombofilii zaleca się dietę opartą na naturalnych i niskoprzetworzonych produktach, bogatą w różnorodne warzywa i owoce oraz pełnoziarniste produkty zbożowe. Powinna charakteryzować się małym udziałem pokarmów zwierzęcych, zwłaszcza czerwonego mięsa, tłuszczów zwierzęcych oraz utwardzonych, a także cukrów dodanych oraz soli.

W przypadku przyjmowania leków przeciwzakrzepowych należy pamiętać o tym, że wiele produktów wpływa na efektywność ich działania.

Działanie zmniejszające skuteczność leków stosowanych z zakrzepicy należą te o wysokiej zawartości witaminy K, takie jak zielonolistne warzywa, czyli bogate w chlorofil – zwłaszcza rośliny z rodziny krzyżowych, sałaty, zielone algi, zielona herbata. W mniejszym stopniu działają tak nasiona roślin strączkowych, chociaż wykazano też, że np. białko sojowe ma działanie przeciwzakrzepowe. Skłonność do zakrzepów zwiększa przy tym niedostateczne spożycia białka w diecie.

Działanie leków przeciwzakrzepowych nasilają produkty powodujące zmniejszenie krzepliwości krwi, takie jak alkohol,

• czosnek i cebula,
• imbir,
• kurkuma,
• produkty bogate w kwasy tłuszczowe omega-3, witaminę E, C i beta-karoten, likopen oraz inne antyoksydanty,
• niektóre suplementy diety.

Chociaż umiarkowane spożycie alkoholu i kawy może wpływać korzystnie na zmniejszenie ryzyka zakrzepicy, są to napoje o działaniu odwadniającym, co jest czynnikiem niekorzystnym. Co więcej, ich tolerancja, a więc i poziom nie wywołujący negatywnych skutków w organizmie, jest cechą indywidualną, zmienną w czasie i zależną od innych czynników. Spożywanie ich jest więc najczęściej niezalecane.

ZOBACZ: EMA: Zakrzepy krwi po szczepieniu preparatem AstraZeneca to możliwe skutki uboczne szczepionki. Ekspert: Emer Cooke, szefowa Europejskiej Agencji Leków