Amantadyna w leczeniu COVID-19 – polskie badania. Jak lek na grypę i chorobę Parkinsona pomaga chronić przed powikłaniami neurologicznymi?

Amantadyna to związek odkryty w latach 60. ubiegłego wieku i zupełnie inny niż większość stosowanych leków. Ma jedną z najmniejszych cząsteczek wśród dostępnych produktów farmaceutycznych, która składa się z grupy aminowej i adamantanu – krystalicznej „klatki” z atomów węgla ułożonych jak w diamencie. To sprawia, że lek ma wyjątkowe właściwości, które zostały docenione zwłaszcza w kontekście walki z pandemią SARS-CoV-2.

Badania nad zastosowaniem amantadyny w zapobieganiu progresji i leczeniu objawów COVID-19 prowadzone są w Polsce – finansuje je Agencja Badań Medycznych na zlecenie Ministerstwa Zdrowia. Środek był już szeroko stosowany w latach 1996-2009 w profilaktyce i leczeniu grypy typu A wywoływanej przez wirus H1N1 do czasu zyskania przez niego oporności na lek. Amantadyną od dziesięcioleci leczono także choroby neurologiczne.

Niedawno zaobserwowano, że przyjmujący amantadynę pacjenci z chorobą Parkinsona i stwardnieniem rozsianym wydają się zyskiwać istotną ochronę przed groźnymi powikłaniami zakażenia koronawirusem. Spostrzeżenia poczynione na UM w Lublinie, a także na Uniwersytecie Cambridge i w innych ośrodkach na świecie, wymagają jednak potwierdzenia w ramach badań klinicznych.

Prace nad wykazaniem skuteczności i bezpieczeństwa leczenia amantadyną pacjentów zarażonych wirusem SARS-CoV-2 są prowadzone na Uniwersytecie Medycznym w Lublinie pod kierownictwem prof. dr hab. n. med. Konrada Rejdaka.

W badaniu bierze udział 8 ośrodków – dołączą także:

• Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 4 w Lublinie; Uniwersytet Medyczny w Lublinie,
• Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie,
• Uniwersyteckie Centrum Kliniczne; Warszawski Uniwersytet Medyczny w Warszawie,
• Kliniczny Szpital Wojewódzki Nr 2 im. Św. Jadwigi Królowej w Rzeszowie,
• Pracownia Medycyny Rodzinnej; Kolegium Nauk Medycznych; Uniwersytet Rzeszowski
• Regionalny Szpital Specjalistyczny im. dr. Władysława Biegańskiego; Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej w Grudziądzu,
• Samodzielny Publiczny Zespół Zakładów Opieki Zdrowotnej w Wyszkowie.

Aby wyjaśnić, na czym polega działanie amantadyny i jakie ma znaczenie w leczeniu COVID-19, poprosiliśmy o rozmowę lidera projektu, którym jest profesor Konrad Rejdak, kierownik Katedry i Kliniki Neurologii UM w Lublinie.

Prof. dr hab. n. med. Konrad Rejdak:
Jest to lek powszechnie używany w neurologii od ponad 30 lat, który pierwotnie wprowadzono jako lek przeciwwirusowy na grypę typu A. Podając go pewnej pacjentce z chorobą Parkinsona przypadkowo zorientowano się, że jej stan się poprawił. Stało się to podstawą do badań i wykazania, że środek jest skuteczny w leczeniu tej choroby. Amantadyna jest stosowana również w leczeniu zespołu zmęczenia, np. w stwardnieniu rozsianym, oraz w celu wspierania rehabilitacji u osób po uszkodzeniu mózgu.

Działanie amantadyny polega na bezpośrednim działaniu na ośrodkowy układ nerwowy i pobudzaniu układu neuroprzekaźników, głównie dopaminy. Co ważne, lek stymuluje mózg przy zaburzeniach przytomności, również w przypadku stanów ostrych. Ma więc złożony mechanizm działania, ale nadal badany jest jej wpływ przeciwwirusowy.

Jak wykazują badania z 2020 roku oraz te prowadzone obecnie, amantadyna hamuje aktywność białka E, czyli białka płaszcza wirusa SARS-CoV-2. W ten sposób blokuje kanał, przez który z komórki uwalniane są nowe wirusy w celu zakażania kolejnych komórek.

Co więcej, według najnowszych doniesień duńskich, które są aktualnie w druku, amantadyna blokuje dodatkowo specyficzne białko koronawirusa – jest nim peptyd ORF10, który również ma istotne znaczenie dla propagowania przez niego infekcji.

Choć amantadyna ma niezbyt silne właściwości przeciwwirusowe, działa też na układ nerwowy. Co istotne, w przeciwieństwie do wielu leków wchłania się do układu nerwowego. Dlatego nawet to słabe działanie przeciwwirusowe może być istotne w hamowaniu inwazji SARS-CoV-2 na ośrodkowy układ nerwowy. A to właśnie z tej strony mamy najwięcej powikłań COVID-19, łącznie z ostrą niewydolnością oddechową. Wszystkie te mechanizmy mogą być więc istotne we wspieraniu organizmu w walce z infekcją.

Wirus ten dokonuje inwazji na wiele narządów, przede wszystkim na układ oddechowy, a głównie na płuca. Z klatki piersiowej może jednak wędrować poprzez nerwy obwodowe, chociażby nerw błędny, do ośrodkowego układu nerwowego i uszkadzać struktury pnia mózgu. Zdarza się też, że wirus wędruje z jamy nosowej drogą nerwów węchowych, a stamtąd jest już bardzo krótka droga do mózgu. To dlatego przy infekcji tracimy niestety węch i smak, dochodzi bowiem do obumierania komórek pośredniczących. Jest to też dowód na inwazję wirusa na układ nerwowy.

Są to niezależne, skojarzone mechanizmy infekcji: z jednej strony zapalenie płuc i wtórna reakcja zapalna w odpowiedzi na obecność wirusa, a z drugiej – wpływ na struktury mózgowia i nagłe zatrzymanie ośrodków oddechowych.

Jak wiadomo, u niektórych pacjentów COVID-19 przebiega bardzo burzliwie, występuje stan hypoksji nie odczuwanej przez chorego, czyli niedobór tlenu w tkankach bez poczucia duszności – jest to tzw. happy hypoxia. Podejrzewamy, że lek może działać również na ten mechanizm, czyli nie tylko blokować inwazję wirusa, ale też pobudzać układ nerwowy w wielu aspektach, by walczył i oparł się uogólnionej infekcji.

Pacjenci z neurologicznymi objawami infekcji koronawirusem wykazują objawy encefalopatii, czyli podsypiają, mają zaburzenia stanu świadomości, szczególnie przy wysokiej gorączce, jak również zaburzoną reaktywność oddechową, czyli słabo reagują odruchowo na rosnące stężenie dwutlenku węgla we krwi i spadek jej utlenowania.

Jest więc niezwykle ważne, żeby pobudzać organizm, bo w sytuacji ciężkiego stresu łatwo dochodzi do powikłań i infekcji uogólnionej, w tym do zaburzeń świadomości i przytomności. Wyjaśnia to między innymi, dlaczego tak często na COVID-19 umierają osoby z otępieniem. Ci pacjenci słabo reagują na rozwijającą się infekcję, co może dodatkowo przyczyniać do wysokiego stopnia śmiertelności.

W mojej ocenie największy sens ma jak najbardziej wczesne podanie amantadyny, czyli tuż po stwierdzeniu infekcji. Wtedy może to uchronić pacjenta przed kolejnymi fazami choroby. Gdy jednak infekcja osiągnie zaawansowaną postać z zajęciem narządów, działanie leku może być praktycznie słabe. Wtedy uruchomione są już zupełnie inne mechanizmy, głównie reakcji zapalnej, więc lek nie będzie tak istotnie wpływał na stan kliniczny pacjenta.

Tak wynika z moich spostrzeżeń u osób, u których potwierdzono infekcję SARS-CoV-2 i które przyjmowały amantadynę już na najwcześniejszym etapie inwazji wirusa. Były to pierwsze obserwacje poczynione u chorych biorących lek z powodów neurologicznych, a także pierwszy na świecie raport kliniczny na ten temat, który ukazał się na początku 2020 roku.

Doniesienia te pochodzą bezpośrednio pacjentów, a w skali kraju są ich już tysiące, które zaraziły się koronawirusem i były w domu. Doznawali wtedy objawów rozwoju infekcji, czyli skoku gorączki czy bardzo złego samopoczucia, a po użyciu leku stwierdzali znaczną poprawę. Podobne obserwacje są czynione na świecie, istnieją m.in. badania meksykańskie i hiszpańskie, gdzie opisywane są takie małe grupy pacjentów. Należy to przyjąć do wiadomości i uznać za przesłankę do podjęcia badań, bo są to informacje z pierwszej ręki.

Finalizujemy wszystkie procedury administracyjne związane z badaniem, pozyskaniem leku oraz wytworzeniem placebo. Spodziewamy się, że część kliniczną, czyli włączanie pacjentów, moglibyśmy zacząć już z końcem lutego lub na początku marca.

Lek będzie dodawany do standardowej opieki, czyli w żaden sposób nie wykluczamy ochrony pacjentów. Będzie on przyjmowany dodatkowo, abyśmy mogli obserwować przebieg infekcji i reagowania na pojawiające się powikłania w postaci cech niewydolności oddechowej, bo to jest największym zagrożeniem dla chorych.

Spodziewamy się włączenia około 200 pacjentów w ciągu 48 godzin od potwierdzenia u nich infekcji SARS-CoV-2. Będziemy na bieżąco prowadzić analizę statystyczną danych, aby zobaczyć, jakie są trendy działania leku i jak najszybciej uchwycić efekt terapeutyczny albo mu zaprzeczyć.

Okres obserwacji to 2 tygodnie – interesuje nas ostra faza infekcji, która ma burzliwy przebieg. Przy szybkiej rekrutacji, którą ułatwi udział dodatkowych ośrodków badawczych, będziemy mogli uzyskać wymaganą grupę, osiągnąć istotne wyniki i przeanalizować dane w ciągu jednego do półtora miesiąca.

Gdyby nawet okazało się, że lek nie ma istotnego wpływu na przebieg ostrej fazy infekcji, nadal będzie ważny jego wpływ na nasilenie i przebieg powikłań neurologicznych, które są bardzo częste i utrzymują się przez długi czas po przebyciu COVID-19.

Amantadyna to lek powszechnie dobrze tolerowany. Przyjmują go osoby w wieku podeszłym, m.in. z chorobą Parkinsona, które mają duże problemy zdrowotne. Jednak tak, jak każdy lek na receptę, ma w ulotce zawartych wiele informacji o potencjalnych działaniach ubocznych. Stąd nie wolno leczyć się nim samodzielnie, a jedynie w konsultacji z lekarzem.

Słyszymy też jednak dziwne stwierdzenia o wywoływaniu przez amantadynę mutacji koronawirusa. Są one bezpodstawne i nie znajdują pokrycia w naukowych faktach. Wszystkie wirusy stale mutują, bo jest to ich naturalna cecha. Szczególnie wtedy, gdzie jakiś lek działa, wirus musi mutować, żeby ominąć mechanizm blokujący. Jest to więc pomylenie pojęć – to nie lek wywołuje mutacje, tylko wirus mutuje. I dokładnie tak samo się dzieje ze wszystkimi lekami, włącznie z remdesivirem. Słyszymy, że i szczepionki mogą wywoływać mutacje, lecz w rzeczywistości jest to reakcja wirusa na stawiany opór.

Takie gremia muszą wydawać rekomendacje na postawie dostępnych wyników badań, a w tym momencie jeszcze ich nie mamy. Pamiętajmy o historii hydroksychlorochiny, która była promowana, a dopiero badania kliniczne wykazały, że zastosowania w leczeniu COVID-19 jednak nie ma.

W związku z dużą presją i zainteresowaniem społeczeństwa oraz mediów tematem pandemii takie oświadczenia mają na celu odniesienie się do aktualnego stanu wiedzy. Stawianie rekomendacji z reguły opiera się na bardzo licznych, skumulowanych dowodach naukowych albo uznanych badaniach trzeciej fazy, więc pewnie długo nam przyjdzie poczekać na zmianę zaleceń.

Jednak przy wystarczających i wiarygodnych dowodach naukowych, w przypadku leku, który jest zarejestrowany i łatwo dostępny, to lekarz podejmuje decyzję, czy zaproponować go pacjentowi, a ten wyraża zgodę lub nie. Taka jest procedura użycia leku, który funkcjonuje już na rynku i na przykład może być podawany w innym wskazaniu.

Przypomnę, że również amantadyna jest podawana w wielu wskazaniach, choć informacje te nie są zawarte w jej charakterystyce, bo wynika to z rosnącego doświadczenia i skumulowanych badań klinicznych nad danymi nowymi zastosowaniami.

W pełni jednak przestrzegam przed samodzielnym leczeniem się, terapia zawsze musi odbywać się w konsultacji z lekarzem. Dopóki nie zgromadzimy tych dowodów naukowych, należy wykazać dużą ostrożność i dystans wobec wszystkich informacji, którymi jesteśmy obecnie wręcz zasypywani.

ZOBACZ: Naukowcy z PAN w Poznaniu opracowali pierwszy polski test genetyczny różnicujący COVID-19 i grypę