Ziarnica złośliwa - jakie objawy wskazują na chłoniaka Hodgkina? Jak wygląda leczenie?

Ziarnica złośliwa, nazywana także chłoniakiem Hodgkina, chorobą Hodgkina i limfogranulomatozą, należy do grupy nowotworów układu krwiotwórczego. Schorzenie dotyka przede wszystkim osoby w dwóch grupach wiekowych - między 15. a 35. rokiem życia oraz po 50. roku życia. Ziarnica złośliwa częściej dotyka mężczyzn niż kobiet. Chłoniak Hodgkina stanowi 1 proc. spośród ogółu wszystkich chorób nowotworowych i 30 proc. przypadków zdiagnozowanego chłoniaka - rocznie na tę chorobę zapada od 3 do 100 tysięcy osób. Wśród młodych dorosłych (do 3. dekady życia), ziarnica złośliwa jest 3. nowotworem złośliwym, pod względem częstości występowania, a u osób poniżej 15. roku życia - 6.

Ziarnica złośliwa jest chorobą, której etiologia nie została do końca wyjaśniona. Jedna z teorii wskazuje na możliwy czynnik genetyczny. Ma to poparcie w danych statystycznych - stwierdzono, że w przypadku 1 na 100 osób ze zdiagnozowanym chłoniakiem Hodgkina, choroba występowała w przeszłości u przynajmniej jednego członka rodziny. Stwierdzono także, że ryzyko wystąpienia choroby wzrasta w przypadku bliźniąt jednojajowych - jeżeli choroba pojawiła się u jednego z rodzeństwa, ryzyko jej wystąpienia u drugiego z nich wzrasta kilkukrotnie. Można zauważyć, że wzrost zachorowalności przypada na późne miesiące zimowe i wczesne wiosenne, jednak jak dotąd nie udało się udowodnić zależności między porą roku a występowaniem zachorowań.

Inna teoria wskazuje, że chłoniak Hodgkina może być rezultatem nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej organizmu, narażonego na działalność drobnoustrojów chorobotwórczych. Kolejna teza skłania się ku związkowi, jaki może występować między zakażeniem wirusem Epsteina-Barr (EBV) a występowaniem choroby Hodgkina - w organizmie 3-5 na 10 chorych, stwierdzono obecność białek wirusa EBV. Stwierdzono także, że na ziarnicę złośliwą częściej chorują nosiciele wirusa HIV.

Ziarnica to choroba należąca do grupy chłoniaków, czyli nowotworów białych krwinek. Leukocyty są licznie obecne we krwi każdego zdrowego człowieka. Ich funkcje wspomagają układ odpornościowy, pozwalają walczyć z patogenami a nawet zapamiętywać ich obraz, by w przyszłości organizm był lepiej przygotowany na ich pojawienie się. Wraz z węzłami chłonnymi oraz śledzioną tworzą tak zwany układ chłonny. To właśnie tego układu dotykają chłoniaki, w tych choroba Hodgkina. Ten groźny nowotwór powoduje, że jeden z rodzajów leukocytów, limfocyty B, ulegają zmianie w komórki Reed-Sternberga o bardzo dużych rozmiarach. Pojawiają się także chorobowe, jednojądrzaste komórki Hodgkina. Komórki Reed-Sternberga posiadają podwójne lub dwupłatowe jądra, są też zdolne do wytwarzania cytokin i chemokin, przez co modulują otaczające je środowisko. Z kolei komórki Hodgkina powodują namnażanie i nacieki innych komórek układu odpornościowego, zaburzając ich czynność. Nie udało się do końca poznać mechanizmów prowadzących do powstania tego typu chłoniaka. Wiadomo, że osoby zarażone wirusem mononukleozy zakaźnej chorują cztery razy częściej, niż osoby niezarażone.

Najczęściej ziarnica złośliwa zaczyna rozwijać się w węzłach szyjnych, pachowych, śródpiersiowych. Nowotwór bardzo łatwo się rozprzestrzenia, zajmując kolejne węzły chłonne, a następnie wędrując już z krwią i zajmując inne narządy (śledziona, wątroba, szpik kostny, płuca).

WHO dzieli chłoniaki Hodgkina na dwie główne grupy - chłoniaki klasyczne oraz nieklasyczne. W obrębie klasycznych chłoniaków wyróżnia się dodatkowo kilka podgrup, w zależności od tego, jaki jest obraz kliniczny ziarnicy i budowa nowotworu.

Klasyczny chłoniak Hodgkina (95 proc.)

Klasyczna ziarnica złośliwa charakteryzuje się obecnością komórek Reed-Sternberga. W tej grupie ziarnic najczęściej rozpoznaje się stwardnienie guzkowe, dzielone dodatkowo według stopni złośliwości na stopień 1 oraz 2. Stwardnienie guzkowe dotyka głównie nastolatków oraz młodych dorosłych. Drugą co do częstości postacią jest postać mieszana, najczęstsza u pacjentów po 50. roku życia. Rzadkie formy ziarnicy stanowi ziarnica bogata w limfocyty oraz z zanikiem limfocytów. Ten typ choroby dzieli się na 4 podtypy:

• Stwardnienie guzkowe (dotyczy 60-80 proc. chorych, przede wszystkim nastolatków i dorosłych, ale nie tylko).
• Postać mieszaną (najczęstsza postać choroby u osób po 50. roku życia, częściej dotyczy mężczyzn, stanowi 15-25 proc. wszystkich przypadków).
• Postać bogata w limfocyty (stanowi 5 proc. wszystkich przypadków).
• Postać z zanikiem limfocytów (1 proc. wszystkich przypadków, dotyczy przede wszystkim osób starszych i zakażonych wirusem HIV).

Nieklasyczny chłoniak Hodgkina (5 proc.)

Zamiast komórek Reed-Sternberga obecne są komórki L&H (PR). Najczęściej postać nieklasyczna ziarnicy dotyka młodych pacjentów, w tym 3/4 z nich to mężczyźni. Ziarnica tego typu rozwija się powoli i zajmuje głównie węzły obwodowe, bez zajęcia śródpiersia.

Chłoniak Hodgkina nie jest częstą chorobą - stanowi 1 proc. wszystkich nowotworów złośliwych. Jest za to jednym z najczęstszych złośliwych nowotworów rozwijających się u młodych dorosłych. W krajach rozwiniętych odnotowuje się 2 - 3 przypadki na 100 000 osób rocznie. Pierwszy szczyt zapadalności występuje w grupie wiekowej 15 - 35, drugi po 55. roku życia. W krajach rozwijających się najczęściej chorują dzieci. Wśród pacjentów w średnim wieku i starszych liczba mężczyzn przekracza liczbę kobiet ponad dwukrotnie, za to wśród młodych dorosłych nie obserwuje się w ogóle takich zależności.

Ziarnica złośliwa, w większości przypadków, rozwija się w węzłach chłonnych, zlokalizowanych powyżej przepony - pachowych, śródpiersia, nadobojczykowych i szyjnych. Zmiany rozwijające się wyłącznie w węzłach chłonnych poniżej przepony (pachwinowych i zlokalizowanych w jamie brzusznej) dotyczą tylko 20 proc. chorych.

Chorobę Hodgkina należy dzielić na 4 stopnie zaawansowania:

• I stopień - można zaobserwować zajęcie pojedynczej grupy węzłów chłonnych lub pojedynczą zmianę pozawęzłową.
• II stopień - zajęte zostają minimum dwie grupy węzłów chłonnych, zlokalizowane po tej samej stronie przepony,
• III stopień - można zaobserwować zajęcie węzłów chłonnych po obu stronach przepony,
• IV stopień - oprócz węzłów chłonnych, zajęty zostaje także narząd pozawęzłowy.

Ziarnica złośliwa może się początkowo objawiać jedynie nieznacznym powiększeniem węzłów chłonnych. Ten objaw zwany jest limfadenopatią. Występuje u ponad 95 proc. pacjentów chorujących na chorobę Hodgkina. Powiększenie następuje w różnym stopniu, od niewielkiego po bardzo dobrze wyczuwalne i widoczne. Węzły chłonne są twarde, ale nie bolesne. Dotyczy to węzłów na szyi, pod pachami, w klatce piersiowej, pachwinach, jamie brzusznej W 60 - 80 proc. przypadków pierwotnie zajęte zostają węzły szyjne oraz śródpiersiowe.

Objawy związane z powiększeniem węzłów chłonnych
Powiększające się węzły chłonne mogą powodować ucisk na sąsiadujące narządy i tkanki. To wiąże się z kolei ze specyficznymi dla danego miejsca objawami:

• Duszności (w tym duszność powysiłkowa).
• Kaszel.
• Zamknięcie przepływu krwi przez żyłę główną górną.
• Bóle brzucha.
• Wzdęcia.
• Zaparcia.
• Niedrożność jelit.
• Utrudnione oddawanie moczu.

Objawy związane z zajęciem śledziony
Gdy ziarnica złośliwa zajmuje śledzionę, pojawia się objaw splenomegalii, czyli powiększenie narządu. Powiększająca się śledziona także może uciskać sąsiadujące struktury. Zazwyczaj zajęciu śledziony towarzyszy także powiększenie wątroby.

Trudno jest podać listę objawów, które powinny niepokoić i nasuwać podejrzenie ziarnicy. Objawy zależą od miejsca, w którym rozwinął się nowotwór i mogą być naprawdę różnorodne. U około 30 proc. chorych nieswoiste objawy poprzedzają nawet powiększenie węzłów chłonnych:

• Długo utrzymująca się gorączka.
• Spadek masy ciała.
• Obfite, nocne poty.
• Znaczne osłabienie.

Objawy skórne (silny świąd)
Ze względu na małą specyficzność objawów ogólnych oraz ich podobieństwo do objawów innych chorób i stanów (atopowe zapalenie skóry, skutek palenia papierosów, przepracowanie i inne), pierwsze objawy ziarnicy złośliwej często są ignorowane i bagatelizowane.

Ziarnica złośliwa wiąże się często z przedłużającą się gorączką i wyczuwalnym powiększeniem węzłów chłonnych. Takie objawy są jednak charakterystyczne dla wielu infekcji. Dlatego pacjenci bywają wielokrotnie nieprawidłowo diagnozowani, zanim lekarz znajdzie prawdziwą przyczynę dolegliwości. Aby rozpoznać chłoniaka Hodgkina, konieczne jest wykrycie obecności komórek Reed-Sternberga lub komórek Hodgkina. To z kolei można zrobić jedynie za pomocą badań histopatologicznych. W skład diagnostyki ziarnicy złośliwej wchodzą też inne badania.

• Badania laboratoryjne. Pierwszym wykonywanym badaniem jest morfologia krwi obwodowej, która doświadczonemu diagnoście dostarcza bardzo wielu cennych informacji. Zlecane są także badania OB, CRP, badanie wydolności wątroby i nerek, badanie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH), badania wirusologiczne i inne. Rozmaz krwi wykazuje nadmiar różnych typów białych krwinek, czasem pojawia się też niedokrwistość. Czasem u pacjentów notuje się spadek ilości płytek krwi, co może sugerować zajęcie śledziony lub szpiku kostnego. Niektóre wyniki badań wskazują też na możliwe zmiany w wątrobie. Roli badań krwi w diagnostyce ziarnicy złośliwej nie należy lekceważyć - pozwalają wstępnie poczynić różne założenia, które następnie będą sprawdzane na drodze innych badań.
• Badania obrazowe. Rezonans magnetyczny, tomografia komputerowa oraz RTG klatki piersiowej pozwalają ocenić wielkość i położenie powstałych nacieków. W niektórych przypadkach (podejrzenie zajęcia szpiku) wykonuje się także PET (pozytonową tomografię emisyjną). Dzięki badaniom obrazowym onkolog ocenia, jak zaawansowana jest ziarnica i ile grup węzłów chłonnych zdążyła zająć. MRI (rezonans magnetyczny) pozwala dodatkowo ocenić stan tkanek miękkich oraz układu nerwowego.
• Biopsje i badania histopatologiczne. Biopsja węzła chłonnego pozwala stwierdzić, z jakich komórek składa się naciek i tym samym postawić pewną diagnozę. Najlepszą i najpewniejszą metodą jest operacyjne pobranie największego z zajętych węzłów i poddanie go badaniom histopatologicznym. Kiedy pobranie węzła nie jest możliwe (np. dlatego, że jest zlokalizowany głęboko w klatce piersiowej), wykonuje się biopsję gruboigłową. Stopień zaawansowania choroby pomaga też ocenić biopsja szpiku z talerza kości biodrowej. U większości chorych w początkowym stadium ziarnicy szpik kostny nie jest zmieniony chorobowo. Jeśli występują ogniskowe zmiany, zwykle oznacza to zaawansowane stadium rozwoju choroby.

Ocena stadium zaawansowania ziarnicy złośliwej opiera się na odgórnej klasyfikacji Ann Arbor z modyfikacją z Cotswolds. Klasyfikacja pozwala na sformułowanie jasnej diagnozy, określającej stopień zaawansowania nowotworu (od I do IV) oraz podającej dodatkowe informacje (głównie dotyczące lokalizacji nacieków w poszczególnych narządach oraz grupach węzłów chłonnych). Ostateczna diagnoza i ocena stanu chorego pozwala w dużym stopniu określić rokowania oraz dobrać prawidłową formę leczenia.

Ziarnica to jeden z nowotworów, których nie da się leczyć metodami chirurgicznymi. Nie jest możliwa precyzyjna resekcja wszystkich zajętych węzłów chłonnych czy narządów. Podstawą leczenia jest chemioterapia oraz radioterapia.

• Chemioterapia. Chorym podaje się dawki leków chemioterapeutycznych, dobrane w zależności od zaawansowania choroby i rokowań. Zastosowanie znajdują substancje kojarzone w ramach programu ABVD - doksorubicyna, bleomycyna, winblastyna i dakarbazyna. Wskazane jest od 2 do 8 cykli chemioterapii. U niektórych pacjentów, zwłaszcza tych z wcześnie rozpoznaną ziarnicą, chemioterapia wystarcza by osiągnąć remisję nowotworu. Czasem konieczne bywa też włączenie innych metod leczenia.
• Radioterapia. Ziarnicę leczy się za pomocą radioterapii celowanej, stosowanej jako środek uzupełniający względem chemioterapii. Leczenie polega na kilkukrotnym napromieniowaniu zajętych chorobą miejsc na ciele. Włączenie radioterapii jest wskazane u pacjentów w pośrednim stadium choroby. W stadium początkowym zastosowanie radioterapii zależy od ogólnego stanu pacjenta, a w stadium zaawansowanym raczej się jej nie stosuje.
• Przeciwciała monoklonalne (terapia celowana). To nowatorska metoda leczenia chłoniaka Hodgkina, polegająca na podawaniu pacjentowi przeciwciał o nazwie rytuksymab. Wiążą się one precyzyjnie z komórkami nowotworowymi i niszczą je. Leczenie tą metodą jest wciąż w fazie badań i nie jest szeroko dostępne. Stanowi jednak wielką nadzieję dla osób chorujących i ich rodzin.

Jeśli ziarnica nawraca lub nie ustępuje pod wpływem zwyczajnego leczenia, stosuje się wysokodawkową chemioterapię II linii oraz przeszczep komórek macierzystych szpiku. Pacjenci na każdym etapie leczenia poddawani są badaniom, które mają za zadanie określenie odpowiedzi na leczenie.

Leczenie oparte na chemioterapii i radioterapii jest skuteczne, jednak mocno obciąża organizm. To duży problem zwłaszcza w przypadku pacjentów w młodym lub starszym wieku, a także kobiet w ciąży. W leczeniu dzieci dąży się do wyeliminowania radioterapii. U wszystkich grup pacjentów możliwe są odległe powikłania, na przykład w formie utraty płodności.

Ziarnica Hodgkina, choć często jest późno wykrywana, nie stanowi już dzisiaj nowotworu o złym rokowaniu. Objawy ziarnicy złośliwej nie oznaczają już śmierci w tak wielu przypadkach, jak jeszcze kilkadziesiąt lat temu. Nawet 80 proc. leczonych pacjentów zostaje całkowicie wyleczonych. Chłoniak Hodgkina dobrze reaguje na leczenie zwłaszcza u nastolatków i młodych dorosłych. Większe zagrożenie wiąże się z chorobą w starszym wieku, a także wykrytą w zaawansowanym stadium. Niestety, nawroty choroby dotyczą 30 proc. chorych, u których osiągnięto stan remisji.

Do określania rokowania u zdiagnozowanego pacjenta stosuje się czasem Międzynarodowy Wskaźnik Prognostyczny. Zawiera on takie czynniki ryzyka, jak:

• Płeć męska.
• Wiek powyżej 45 lat.
• Hemoglobina poniżej 10,5 g/dl.
• Leukocyty powyżej 15 000/μl.
• Limfocyty poniżej 600/μl.
• Albumina w osoczu poniżej 4,0 g/dl.
• IV stadium zaawansowania zmian nowotworowych.

Chorych, u których występuje 0 - 3 czynników klasyfikuje się do grupy niskiego ryzyka, natomiast 4-7 czynników stanowi o ryzyku wysokim. Skala jest jedynie poglądowa i nie należy się nią całkowicie sugerować. Rokowania każdego pacjenta są kwestią indywidualną i zależą od bardzo wielu czynników. Warto pamiętać, że metody leczenia ziarnicy złośliwej są dziś zaawansowane i skuteczne.

RAK. FAKTY I MITY. Profesor Jacek Jassem o leczeniu nowotworów. Odc. 1: Jak zdrowo żyć, by uniknąć nowotworu?